Introducción
La testosterona es una hormona femenina importante pero a menudo incomprendida. Actúa directamente como andrógeno y es precursora obligada de la biosíntesis del estradiol. A diferencia de otras hormonas, no se ha descrito un mecanismo de retroalimentación que regule su producción en la mujer. La testosterona ejerce efectos fisiológicos tanto en tejidos reproductivos como no reproductivos, y sus concentraciones se asocian positivamente con la función sexual. Múltiples ensayos clínicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la disfunción sexual femenina.
Fisiología de los andrógenos
Durante los años reproductivos, la testosterona se produce en los ovarios y mediante conversión periférica de preandrógenos como la androstenediona y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), sintetizados por ovarios y glándulas suprarrenales. Los preandrógenos contribuyen aproximadamente al 50% de la testosterona en mujeres premenopáusicas.
Las concentraciones de testosterona comienzan a aumentar entre los 6 y 8 años con la maduración de la zona reticularis adrenal (adrenarquia). La producción cíclica ovárica comienza con la ovulación, alcanzando un pico máximo a mitad de ciclo. Existe una variación diurna con concentraciones más elevadas por la mañana. Los niveles máximos ocurren en la tercera y cuarta década de vida, seguidos de una disminución constante con la edad, no relacionada con la menopausia natural, probablemente debida a la hipofunción de ovarios y suprarrenales.
La enzima 5α-reductasa metaboliza la testosterona periféricamente en dihidrotestosterona (DHT), el andrógeno más potente. La aromatización de testosterona a estradiol ocurre en ovarios y tejidos extragonadales, siendo estos últimos la principal fuente de estrógenos postmenopáusicos. La testosterona circulante se une fuertemente a proteínas plasmáticas: ~66% a la globulina ligada a hormonas sexuales (SHBG) y ~33% a albúmina. La fracción libre depende de la tasa de producción, depuración metabólica y niveles de SHBG.
La medición de testosterona sérica en mujeres ha estado limitada por la imprecisión de los ensayos y la gran variabilidad entre ellos. La cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) es el método más sensible, aunque mantiene variabilidad en el rango fisiológico femenino. Gran parte de la acción de la testosterona resulta del metabolismo intracelular, por lo que las concentraciones séricas solas no reflejan adecuadamente la exposición tisular.
Función sexual
La función sexual no está relacionada con cambios en andrógenos durante la menopausia, ya que las concentraciones sanguíneas no varían durante esta transición. Sin embargo, existen asociaciones consistentes entre andrógenos específicos y medidas autoreportadas de función sexual tanto en premenopáusicas como posmenopáusicas.
Un estudio de 1.021 mujeres mostró asociación entre niveles de DHEA-S por debajo del percentilo 10 e hipofunción sexual en mujeres ≥45 años. En mujeres de 18-44 años, concentraciones bajas de DHEA-S se asociaron con menor deseo sexual, excitación y sensibilidad. Un estudio longitudinal de 3.266 mujeres de 42-52 años encontró que la testosterona endógena se asoció con frecuencia de masturbación, deseo sexual y excitación, mientras que DHEA-S se asoció con frecuencia de masturbación y deseo.
La menopausia quirúrgica ha servido como modelo para estudiar la reducción abrupta de testosterona, aunque los resultados han sido variados. Las asociaciones positivas entre andrógenos y deseo sexual indican que mujeres con pérdida de deseo y excitación podrían beneficiarse del tratamiento con testosterona.
El trastorno de deseo sexual hipoactivo (ahora fusionado en el DSM-5 como trastorno de excitación y deseo sexual femenino) ha motivado la investigación sobre testosterona exógena. Múltiples ensayos aleatorizados han demostrado eficacia mediante implante subcutáneo, inyección intramuscular, parche transdérmico, gel o vía oral (metiltestosterona), con o sin estrógenos simultáneos. La Endocrine Society respalda la eficacia y seguridad a corto plazo de dosis fisiológicas altas de testosterona para mujeres posmenopáusicas con disfunción sexual por deseo hipoactivo.
Salud vaginal
Tradicionalmente, la atrofia vulvovaginal se trata con estrógenos vaginales. Para mujeres con contraindicaciones (ej. cáncer de mama con inhibidores de aromatasa), se ha propuesto testosterona intravaginal. Se han identificado receptores de andrógenos en mucosa vaginal, submucosa, estroma, músculo liso y endotelio vascular. La aromatasa y la 5α-reductasa también están presentes en tejido vaginal.
Estudios han mostrado que testosterona intravaginal mejora atrofia vaginal y función sexual. Un estudio comparó 1 mg de testosterona más 0,625 mg de estrógeno equino conjugado versus estrógeno solo o placebo, obteniendo mejores resultados con la combinación. Otro estudio con 300 μg de propionato de testosterona mostró mejoría significativa en deseo sexual, lubricación, satisfacción y dispareunia. Los efectos favorables podrían resultar de aromatización local a estradiol, aunque un estudio piloto en mujeres con cáncer de mama mostró mejoría manteniendo estradiol sérico indetectable.
Enfermedad cardiometabólica
Contrariamente a la creencia general de que la testosterona aumenta el riesgo cardiovascular, la evidencia sugiere que el estado hipoandrogénico es perjudicial. A concentraciones fisiológicas, la testosterona tiene efectos favorables sobre el tono vasomotor, función endotelial y resistencia vascular periférica. Mejora la vasodilatación arterial dependiente e independiente del endotelio.
Los datos observacionales mayoritariamente muestran relación inversa entre testosterona endógena y riesgo cardiovascular. Un estudio de Laughlin encontró que concentraciones bajas de testosterona biodisponible y total se asociaron con mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Otro estudio de Sievers mostró que concentraciones bajas predicen mortalidad general y eventos cardiovasculares en mujeres de mediana edad.
Sin embargo, concentraciones extremadamente elevadas (percentilo 95) también pueden aumentar el riesgo, posiblemente relacionadas con síndrome de ovario poliquístico. Es crucial considerar los niveles de SHBG: las concentraciones bajas de SHBG (no las elevadas de testosterona total) se asocian con perfil lipídico adverso, acumulación de grasa visceral y mayor riesgo metabólico. El índice de andrógeno libre (testosterona total/SHBG × 100) se asocia con síndrome metabólico y riesgo cardiovascular.
Los ensayos aleatorizados con testosterona transdérmica no han mostrado efectos negativos sobre lípidos, proteína C reactiva, hematocrito, proteínas de coagulación o resistencia a la insulina. Un estudio en mujeres con insuficiencia cardíaca congestiva grave mostró mejoría significativa en prueba de caminata de 6 minutos, consumo de oxígeno y resistencia a la insulina.
Cognición
La evidencia indica que los esteroides sexuales afectan la cognición y progresión del deterioro cognitivo a la demencia. El estradiol y la testosterona son neuroprotectores y antiinflamatorios en el cerebro. Las concentraciones cerebrales de testosterona durante los años reproductivos son varias veces superiores a las de estradiol.
En mujeres premenopáusicas, la replicación aguda de concentraciones masculinas de testosterona mejoró la capacidad visual-espacial. En posmenopáusicas, estudios con testosterona transdérmica han mostrado efectos predominantemente favorables en aprendizaje y memoria verbal. Un estudio doble ciego encontró mejoría estadísticamente significativa en aprendizaje verbal y memoria tras 6 meses de gel de testosterona en mujeres de 55-65 años.
Los efectos sobre memoria verbal parecen no depender de la aromatización a estradiol, según estudios con inhibidores de aromatasa. La mejora estadísticamente significativa justifica más investigación sobre el uso de testosterona para mejorar rendimiento cognitivo o retrasar deterioro, aunque actualmente no está indicada para este propósito.
Efecto músculo-esquelético
Los receptores andrógenos se expresan en osteoblastos y osteocitos. En mujeres, los efectos esqueléticos parecen predominantemente mediados por aromatización a estrógenos. Al final de la edad reproductiva, concentraciones más bajas de testosterona libre (no de estradiol) se asocian con disminución significativa de densidad mineral ósea (DMO).
En mujeres de 67-94 años, la testosterona total endógena se asoció positivamente con DMO de cadera y columna lumbar. El estudio Women’s Health Initiative encontró que concentraciones más elevadas de testosterona biodisponible se asociaron con menor ocurrencia de fractura de cadera, independiente de estradiol.
Los datos sobre testosterona exógena son escasos. Un estudio con implantes de estradiol más testosterona mostró aumentos significativamente mayores de DMO que estradiol solo. Otro estudio de 2 años con estrogeos equinos conjugados más metiltestosterona mostró mayores aumentos de DMO en cadera y columna. Respecto a composición corporal, concentraciones elevadas de testosterona libre se asociaron con mayor masa corporal magra. Ensayos aleatorizados han demostrado mayores incrementos en masa magra y fuerza, y mayor reducción de grasa con combinación de estrógeno y testosterona versus estrógenos solos.
Cáncer ginecológico
Cáncer de mama: La relación entre andrógenos y riesgo de cáncer de mama no está bien establecida. El hiperandrogenismo por síndrome de ovario poliquístico o tratamiento con dosis elevadas en transexuales no aumenta el riesgo. Se ha propuesto que los receptores de andrógenos ejercen efecto inhibitorio del crecimiento tumoral.
Dos grandes estudios epidemiológicos mostraron asociaciones positivas entre testosterona endógena y riesgo de cáncer de mama en pre y posmenopáusicas, pero con limitaciones importantes: no consideran adecuadamente la aromatización a estrógenos ni la exposición acumulada vital. Los estudios clínicos con parche de testosterona hasta 2 años no observaron aumento de cáncer de mama invasivo. Tres estudios de testosterona parenteral no hallaron aumento del riesgo. Ningún ensayo ha tenido suficiente duración para conclusiones definitivas sobre seguridad a largo plazo.
Cáncer de ovario y endometrio: Un gran estudio prospectivo no halló asociación entre andrógenos y riesgo general de cáncer de ovario epitelial. Se reportaron asociaciones negativas con carcinomas serosos de alto grado y positivas con de bajo grado, sugiriendo roles tanto protectores como procarcinogénicos. La testosterona exógena no se ha asociado independientemente con riesgo de cáncer de endometrio.
Conclusión
En 2004, la FDA concluyó que la testosterona transdérmica es efectiva para el trastorno de deseo sexual hipoactivo, pero la documentación de sus acciones y seguridad es insuficiente. La investigación sobre testosterona en mujeres está considerablemente atrasada comparada con la de hombres.
La mayoría de información nueva proviene de resultados secundarios de ensayos para disfunción sexual. Dado que en la mayoría de tejidos femeninos se han aislado receptores de andrógenos y que la testosterona circula en concentraciones superiores al estradiol, es necesario aumentar el conocimiento sobre su acción y las consecuencias de su insuficiencia.
La testosterona ha sido soslayada como hormona con efectos cardiovasculares potencialmente favorables. Los beneficios cognitivos son alentadores pero requieren más estudios. Se necesitan ensayos de alta calidad para evaluar efectos músculo-esqueléticos y riesgo de fracturas. Lo más urgente es investigar si el tratamiento modifica el riesgo de cáncer de mama.
La prescripción de testosterona es un tratamiento a considerar pero no debe indicarse rutinariamente. Las recomendaciones actuales de la Endocrine Society incluyen su uso en mujeres con diagnóstico de trastorno de deseo sexual hipoactivo, pero se necesitan más estudios para sustentar futuras recomendaciones sobre prevención de enfermedades de la vejez y seguridad del tratamiento.
